nplus1.ru/news/2019/11/19/ctx001-trial

nplus1.ru/

В 2019 году компании CRISPR Therapeutics и Vertex начали первые испытания генетически отредактированных клеток для борьбы с наследственными болезнями крови. Сегодня руководители экспериментов заявили о первых свидетельствах успеха: одной из пациенток, которая болела бета-талассемией, перестали требоваться постоянные переливания крови, а другая — с серповидноклеточной анемией — перестала страдать от закупорки сосудов. В следующем году компании обещают показать данные о CRISPR-терапии онкологических заболеваний крови.

Несмотря на то, что технологии генетического редактирования с помощью CRISPR/Cas9 активно используют в фундаментальных исследованиях, в клиническую практику они еще не вошли. Дело в том, что эта методика довольно молодая, и данных о ее возможных побочных эффектах пока недостаточно. Кроме того, во многих случаях эффективность редактирования довольно невелика, и бывает сложно набрать необходимое число исправленных клеток для достижения терапевтического эффекта.

Этим летом мы уже рассказывали о том, что в США стартовали первые клинические испытания CRISPR-терапии, направленные на борьбу с болезнями крови. Две компании — CRISPR Therapeutics и Vertex — объединили свои усилия и начали поиск пациентов в Европе и США. Практически одновременно они взяли в эксперимент двух женщин — из США и Германии — с двумя разными заболеваниями: бета-талассемией и серповидноклеточной анемией.

Эти две болезни объединяют мутации в гене гемоглобина — белка, который отвечает за перенос кислорода по крови. В случае бета-талассемии клетки крови не могут производить достаточно гемоглобина, и развивается — анемия, то есть нехватка красных кровяных телец и кислорода в тканях. При серповидноклеточной анемии гемоглобин принимает неправильную форму, из-за чего эритроциты сморщиваются, становятся серповидными, транспортируют мало кислорода, а также плохо протискиваются сквозь капилляры и иногда в них застревают.

Оба этих заболевания ученые придумали вылечить одним способом — они заставляют клетки крови пациентов производить не взрослый, а детский (фетальный) вариант гемоглобина, который встречается в организме только в начале жизни, но потом исчезает. Чтобы добиться такого эффекта, ученые бьют по клеткам током, чтобы у них в мембране возникли отверстия, в эти отверстия вводят молекулы системы CRISPR/Cas9, а те уже, в свою очередь, вносят разрез в ДНК. С помощью этого разреза они делают нерабочим ген BCL11А, который тормозит производство фетального гемоглобина.

Затем пациенты получают бусульфан — химиотерапевтический препарат, который уничтожает старые клетки крови в их красном костном мозге и освобождает место для новых поступлений. И, наконец, им вводят препарат CTX001 — то есть суспензию их собственных отредактированных клеток.

В отчете CRISRP Therapeutics сообщается, что пациентка с бета-талассемией до начала лечения проходила в среднем 16,5 процедур переливания крови в год — ровно столько ей требовалось, чтобы поддерживать нормальный уровень гемоглобина в крови. После лечения CTX001 в течение 9 месяцев ей не потребовалась донорская кровь, а 99,8 процентов клеток в ее крови производили фетальный гемоглобин.

Вторая пациентка — с серповидноклеточной анемией — до терапии страдала от вазоокклюзии: дефектные эритроциты закупоривали ее сосуды в среднем 7 раз за год. За четыре месяца после начала лечения ни одного подобного кризиса не зафиксировали. 46,6 процентов гемоглобина в ее крови относилось к фетальной форме — в то время как считается, что 25-30 процентов достаточно, чтобы справиться с болезнью.

В обеих историях болезни присутствовали и побочные эффекты, причем довольно тяжелые — пневмония, боли в животе, желчные камни и ишемия печени — однако руководители исследования сочли их следствием химиотерапии, а не действием отредактированных клеток.

Компании собираются продолжить исследования CTX001 и опробовать свой препарат еще на 45 людях. По данным портала STAT, в следующем году компании представит результаты CRISPR-редактирования у пациентов с раком крови.

Тем временем в США уже появились итоги первых испытаний CRISPR-терапии рака. В Китае исследователи попробовали использовать CRISPR для лечения ВИЧ. Параллельно продолжаются испытания и других геннотерапевтических методов: например, серповидноклеточную анемию однажды уже вылечили клетками, которые отредактировали с помощью вирусных векторов.

Полина Лосева

nplus1.ru/news/2019/11/22/second-rnai-drug

nplus1.ru/

В США одобрили второе лекарство, в основе которого лежит РНК-интерференция. Новый препарат предназначен для людей с острой печеночной порфирией — генетической болезнью, в ходе которой в тканях копятся предшественники гемоглобина. Пациентов, которым лекарство могло бы помочь, в США не так много, поэтому его стартовая стоимость — почти полмиллиона долларов. Но если оно окажется эффективным для более широкого круга больных, производитель обещал снизить цену.

Год назад в мире появилось первое лекарство на основе РНК-интерференции. Тогда аналитики говорили о том, что эта технология прижилась на удивление быстро: с момента открытия самого механизма у беспозвоночных прошло всего 20 лет, с момента присуждения за это открытие Нобелевской премии — 12. И вот развитие продолжается: та же компания, которая дебютировала в прошлом году, Alnylam Pharmaceuticals, получила одобрение на свой новый препарат.

Принцип работы РНК-интерференции выглядит так: прежде чем построить какой-либо белок, клетка копирует информацию о нем с ДНК на матричную РНК. Затем эта РНК выходит из ядра в цитоплазму клетки, где ее используют для создания белка. На этом этапе процесс еще можно остановить: для этого клетка производит малые интерферирующие РНК. Они избирательно прилипают к матричной РНК ненужного белка и образуют таким образом молекулу двуцепочечной РНК. Но поскольку в клетке вся РНК, Как правило, состоит из одной цепи, то такая молекула вызывает подозрения, и ее расщепляет специальный белковый комплекс. В итоге матричная РНК распадается, и синтез белка прекращается.

Новое лекарство — гивосиран (givosiran) — направлено против другого белка — синтазы δ-аминолевулиновой кислоты (ALAS1). Этот фермент участвует в производстве гема (самой важной части гемоглобина). Если он слишком активен, а следующие за ним в цепочке синтеза ферменты недостаточно активны (как бывает при печеночной порфирии), то в тканях начинает накапливаться промежуточный продукт синтеза гема — порфирин. Особенно он токсичен для нервных клеток, поэтому отложение порфирина может вызывать боли, судороги и паралич.

Гивосиран — это малая интерферирующая РНК, которая подавляет производство ALAS1. К ней «пришит» углеводный маркер GalNAc, за который ее избирательно улавливают клетки печени. Таким образом, гивосиран действует точечно на печень, где и производится гем, но не попадает в клетки других органов. В клинических испытаниях у половины пациентов с острой порфирией удалось полностью снять приступы порфирии, в среднем же препарат снизил число приступов на 70 процентов.

Однако всего людей, которым могло бы помочь это лекарство, не так велико. Его имеет смысл применять при тяжелых формах порфирии с частыми атаками, это 3-5 процентов всех больных. По оценкам специалистов компании, их насчитывается около 3000 в США и Европе. Поэтому изначальная стоимость гивосирана, которая призвана окупить затраты на разработку, довольно высока — 575 тысяч долларов в год.

Тем не менее, представители компании не исключают и того, что они могли недооценить количество потенциальных пациентов. И готовы снизить стоимость, если окажется, что людей, заинтересованных в препарате, на самом деле больше. Это важный прецедент в индустрии орфанных лекарств, и можно надеяться, что подобные договоренности будут заключать и другие производители препаратов от редких болезней, которые рискуют не окупиться.

Ученые также разрабатывали проекты РНК-интерференции для растений, в частности, спрей, который помог бы им справиться с вирусами. А в 2017 году в США даже разрешили выращивать ГМО-кукурузу, которая с помощью РНК-интерференции борется с насекомыми-паразитами.


Полина Лосева